В 1207–1209 годах он основал братство миноритов («меньших братьев»), преобразованное затем в нищенствующий монашеский орден францисканцев. Осуждая в своем своде законов «Правила жизни» деньги, торговлю и всякие материальные блага, Франциск проповедовал добровольную нищету, а потому на первых порах встречал недоброжелательное к себе отношение со стороны многих представителей духовенства.

Так, бенедиктинский монах-летописец Матвей Парижский называл Франциска «божьим дурачком» и говорил в его адрес: «Проповедуй твои «Правила» свиньям; людям они не нужны». Однако папа Иннокентий III, понимая, какой популярностью среди бедняков пользуется проповедь нищеты, решил поставить деятельность францисканцев под свой контроль. Под предлогом, что «апостольский образ жизни нуждается в приличном ему платье», Иннокентий III в 1223 году утвердил новый устав ордена, разработанный кардиналом Гуго (будущим папой Григорием IX). Устав этот был значительно мягче, чем «Правила жизни» Франциска: он не требовал сурового соблюдения идеала нищенства и допускал владение имуществом. Со временем францисканцы стали во многом напоминать доминиканцев. Отказываясь формально от мира и его благ, они «в интересах лучшей пропаганды своего учения» оставались жить в этом «полном греховности и соблазна мире».

Сам Франциск, противясь перерождению своего творения в обычный монашеский орден, еще в 1220 году отошел от его руководства, что не помешало папе Григорию IX в 1228 году канонизировать его. Устав ордена францисканцев еще несколько раз изменяли в сторону его смягчения, орден превратился в крупного собственника, приспособленцы в нем все больше брали верх над странниками с нищенской сумой. Когда генералом ордена стал Илья Кортонский, ревнители строгого соблюдения заветов Франциска даже подвергались преследованиям. Так, Антония Падуанского, впоследствии ставшего одним из самых популярных святых, бичевали до боли и заковали в цепи; точно так же за «кривое» истолкование учения Франциска был посажен на два года в тюрьму член ордена некий Цезарь.