Образование семинарии в Новоархангельске натолкнулось на немалые трудности, в том числе и бытового характера, и даже на сопротивление местных властей. Сразу же после указа о ее открытии главный правитель колоний Тебеньков предупреждал Синод, что неизбежное в случае реализации проекта святителя Иннокентия увеличение лиц духовного звания в Новоархангельске приведет к перебоям в обеспечении города продовольствием, и настаивал на том, чтобы духовные власти максимально ограничили число преподавателей и сотрудников будущей семинарии. Кроме того, в колониях не оказалось ни архитектора, ни инженера-строителя, способного выполнить проектные работы для строительства здания семинарии. Все эти работы вынужден был взять на себя сам преосвященный. В Центральном государственном историческом архиве России хранятся чертежи и эскизы учебного и подсобного корпусов семинарии, выполненные рукой епископа Иннокентия. По ним в 1846 году Российско-Американская компания выстроила здание духовной семинарии. (Семинария просуществовала в Новоархангельске около тринадцати лет. В 1858 году, в связи с реорганизацией епархии, она была перенесена сначала временно в Якутск, а затем в Благовещенск на Амуре. В Новоархангельске же осталось училище Российско-Американской компании.)

В марте 1842 года святитель прибыл на остров Кадьяк (близ побережья Аляски). В это время все больше туземцев принимало христианство; храм, некогда пустовавший, теперь бывал переполнен и не вмещал всех желающих. Святитель расширил храм и предложил жителям построить в каждом селении часовню. Он по-прежнему заботился о переводе Священного писания на местные языки и наречия. По его поручению студент Иркутской семинарии Илья Тыжков отправляется на остров Кадьяк и переводит на кадьякское наречие катехизис и Евангелие от Матфея. (В 1849 году эти книги были напечатаны по разрешению Священного Синода.) К колошам на остров Ситху Иннокентий отправляет иеромонаха Мисаила (Озерова). К Пасхе 1843 года крестилось уже более ста колошей, а к 1845 году число крещеных достигло двухсот человек. Богослужение в храме велось на колошском наречии. Сам святитель перевел на колошское наречие воскресные евангельские чтения, чтения из Апостола и многие молитвы. Позже выпускник Новоархангельской семинарии Иван Надеждин продолжил его дело и завершил перевод Евангелия от Матфея и чинопоследования литургии. С 1842 года святитель Иннокентий регулярно посылает священников на Курильские острова, жители которых были крещены к 1850 году. Распространялось православие и на Аляске: святитель направил на материк своего зятя, священника Илью Петелина; тот выстроил в Нушегаке храм и устроил школу для мальчиков-туземцев. Миссионеры сумели распространить свое влияние и среди эскимосов.

Еще в 1842 году святитель совершил поездку на Камчатку. Во время своего первого посещения отдаленного полуострова Иннокентий решил основать особую миссию среди язычников чукчей и тунгусов (эвенков). В 1846–1847 годах он вторично посещает Камчатку. Вот как сам святитель с мягким юмором вспоминал впоследствии эти объезды епархии в письме А. Н. Муравьеву: «Повозочку, в которой я ехал, очень можно назвать гробом, только вместо холста или миткалю внутри она обита медвежиной. Очень часто приходилось ехать по таким узким и глубоким дорогам, пробитым в снегах, что дорога представлялась длинною могилой. Гроб и могила были готовы, оставалось закрыть глаза, сложить руки и быть зарыту». Во время своей поездки святитель проповедовал на севере полуострова среди чукчей и коряков. Он беседовал с местными шаманами, причем являлся к ним один, без охраны, и убедился, что коряки еще не готовы к принятию христианства. Когда в 1851 году прежде враждебные отношения между коряками и русским населением несколько улучшились, святитель отправил к корякам для проповеди опытного миссионера священника Льва Попова.

21 апреля 1850 года святитель Иннокентий был возведен в сан архиепископа. Чтобы усилить миссионерскую деятельность на Азиатском материке, святитель решил перенести епархиальную резиденцию поближе к Камчатке. По предложению Иннокентия, в 1852 году обширная Якутская область была выделена из состава Иркутской епархии и включена в Камчатскую. Святитель не раз объехал весь громадный Якутский край вплоть до Тихого океана, чтобы изучить жизнь местного населения и условия для миссионерской работы. В 1858 году для более успешного управления значительно разросшейся епархией святитель добился назначения в Новоархангельск викарного епископа Алеутского и Аляскинского, которым стал ректор Иркутской семинарии архимандрит Петр Екатериновский, воспитанник Оптиной пустыни. Сам Иннокентий сделал центром епархии город Якутск.

Святитель ревностно принялся за просвещение якутов. Началась работа над переводами священных книг на якутский язык; для этого был создан особый комитет под руководством архиепископа. Охотский протоиерей Евсевий Протопопов перевел на якутский язык катехизис, Евангелие от Матфея, Деяния апостолов и Послание апостола Павла к Римлянам. Кроме того, святитель начал постройку часовен для якутов. В 1857 году комитет завершил свою работу. Были переведены все книги Нового завета кроме Апокалипсиса, книга Бытия и Псалтирь из Ветхого завета, часть богослужебной литературы. К лету 1859 года, благодаря личным хлопотам святителя, все переводы были изданы. 19 июля 1859 года впервые богослужение было совершено на якутском языке.

В 1858 году по Айгунскому договору между Россией и Китаем к России отошли обширные территории между рекой Уссури и Японским морем. Иннокентий немедленно отправился в Уссурийский край. Еще в 1852 году он учредил миссию для гиляков (нивхов) и направил к ним своего сына, священника Гавриила Вениаминова. В начале 60-х годов христианство стало распространяться и среди корейцев, живших по Амуру.

В 1862 году, с согласия Святейшего Синода, святитель переносит свою резиденцию в незадолго до того основанный город Благовещенск на Амуре. Границы его епархии неуклонно расширялись, и пастырю приходилось почти все время находиться в дороге, чтобы помогать немногочисленным миссионерам на местах. Он постоянно встречался и беседовал с паствой, сам совершал литургии. Приведем рассказ о его плавании по Амуру и Уссури, принадлежащий одному из его спутников. «Преосвященный Иннокентий был искусным кормчим и на воде; сам лично распоряжался во время плавания ходом своей лодки, управлял рулем и парусом. Много было во время нашего плавания и опасного, и страшного, и курьезного; особенно когда кораблец влекло туда, куда не следовало, и наш опытный кормчий, стоя на корме, убеленный сединами, все силы ума употреблял, чтобы не потонуть в пучинах водных или как бы стащиться с мели слабою силою своей свиты».

В 1867 году Россия продала свои североамериканские владения Соединенным Штатам Америки, о чем Главное управление Российско-Американской компании официально уведомило святителя Иннокентия. Встал вопрос о дальнейшей судьбе православной миссии в Северной Америке. Теперь ее должен был поддерживать за счет собственных средств Святейший Синод. Хотя Соединенные Штаты и признали православную миссию, в Петербурге склонялись к тому, чтобы закрыть ее полностью. Благодаря усилиям Иннокентия (ставшего к тому времени митрополитом Московским) было принято следующее решение: 10 июня 1870 года была открыта русская Алеутская к Аляскинская епархия с кафедрой в Сан-Франциско. Однако удаленность приходов на Алеутских островах и Аляске от Сан-Франциско привела к тому, что они пришли в относительное запустение. (Алеутское и Аляскинское викариатство было восстановлено только в 1903 году, когда епископскую кафедру занимал святитель Тихон (Беллавин), будущий патриарх Московский и всея Руси.)

В 1867 году святитель Иннокентий совершил еще одну поездку по епархии, проповедуя даже среди монголов и китайцев. Ему было уже семьдесят, и здоровье его начало заметно ухудшаться. Из-за непрерывных поездок по заснеженным пространствам Сибири святого мучила болезнь глаз, и он начал помышлять о покое. Однако в жизни его еще раз произошла значительная перемена.

19 ноября 1867 года скончался святитель Филарет Дроздов, митрополит Московский, давний друг святителя Иннокентия. По личному желанию императора Александра II 5 января 1868 года на Московскую митрополию был избран архиепископ Иннокентий. Уже полуослепший, он вновь отправился в путь почти через весь Евразийский континент и 25 мая 1868 года прибыл в Москву.

Одиннадцатилетнее его служение в сане митрополита Московского и Коломенского носило тот же деятельный характер и оставило заметный след в истории Москвы. По инициативе святителя в Москве появились богадельни для вдов и сирот, различные благотворительные общества, обновились духовно-учебные заведения. Несмотря на преклонный возраст и болезни митрополит Иннокентий продолжал заботиться о христианском просвещении иноверцев на окраинах Российской империи. Благодаря его усилиям в 1869 году возникло Православное Миссионерское общество как центральный орган, который должен был регулировать и направлять миссионерскую деятельность на местах. Общество должно было готовить миссионеров, а также заботиться о переводе богослужебных книг и Священного писания на языки тех народов, среди которых действовали миссионеры. «Господу угодно, чтобы и здесь в центре России, — писал сам митрополит Иннокентий, — в летах преклонных, я не оставался чуждым миссионерской деятельности, которой по воле Промысла Божия в отдаленных окраинах Отечества посвящена была вся жизнь моя с ранней молодости».

В марте 1879 года святитель почувствовал себя плохо. В Великий Четверг, накануне Пасхи, он причастился Святых Таин, а спустя два дня, в Великую Субботу, 31 марта 1879 года, скончался и был похоронен в Троице-Сергиевой лавре, возле могилы своего друга и предшественника на московской митрополичьей кафедре Филарета. Спустя сто лет после кончины, 6 октября 1977 года, святитель Иннокентий был причтен Церковью к лику святых.

В заключение приведем слова известного немецкого историка миссионерства Й. Глацика, посвященные святителю Иннокентию: «Аляска и Алеуты, Камчатка и Курилы, Восточная Сибирь от Лены до Берингова моря и российский Дальний Восток севернее Амура и восточнее Уссури до Японского моря — вот арена трудов без сомнения величайшего миссионера, которого когда-либо произвела Русская Православная Церковь. Юность в нищете и нужде, миссионерская жизнь, наполненная тяжелым трудом и препятствиями, старость в почете и наградах — таким был путь сибирского мальчика-служки, который умер митрополитом Московским. Ремесленник и художник, лингвист и естествоиспытатель, богослов и душепопечитель, монах и архиерей — всем этим в одном лице был Иннокентий Вениаминов».

Церковь празднует память святителя Иннокентия, митрополита Московского, 31 марта (13 апреля) и 23 сентября (6 октября).